Sof fundamental ishlanmalar uchun ikki yil ketma-ket fiziologiya yoki tibbiyot bo‘yicha Nobel mukofoti berilganidan so‘ng bu safar tahlilchilarning umidi oqlandi va olimlar saraton immunoterapiyasi uchun mukofotga sazovor bo‘ldi. Sovrinni amerikalik immunolog Jeyms Ellison va uning yaponiyalik hamkasbi Tasuku Xondzyo o‘zaro bo‘lishib oladi. Qo‘mita tanlovi hech kimni ajablantirmadi. Jurnalistlarning fikricha, Jeyms Ellisonning ismi so‘nggi bir necha yil davomida doimiy ravishda nomzodlar ro‘yxatidan joy olgan. 2016-yilda olimlarning iqtiboslari asosida bashorat qiladigan Clarivate Analytics agentligi Ellisonni ehtimoliy laureatlar ro‘yxatiga kiritdi. Ellison va Xondzyoning ishlanmalari inson immunitetining saraton hujayralarini tanib olish va yo‘q qilishga asoslangan bo‘lib, u xavfli o‘smalarni davolashda yangi tamoyilning paydo bo‘lishiga olib keldi.

Immunitetning “tormoz”lari

Immunitet hujayralarining faoliyati bizning holatimizda T-limfotsitlar, “e’tibor bermaslik” va “ortiqcha urinish” o‘rtasidagi muvozanatni saqlaydi. Muvozanatni saqlash va avtoimmun kasalliklarning oldini olish uchun limfotsitlarda tanadagi me’yordagi hujayralarga hujum qilmaslik uchun “gaz” va “tormoz” tizimlari mavjud. Bular hujayralar yuzasidagi oqsil retseptorlari bo‘lib, ular ehtimoliy “dushmanlarni” yo‘q qilish uchun immunitet tizimini faollashtiradigan yoki bostiradigan, ma’lum ligand molekulalarining bog‘lanishidir. Birgalikda bu nazoratchilar “immunitetni nazorat qilish punktlari” deb ataladi. “Nazorat punktlari”ning har bir guruhi (immun stimulyatorlari va ingibitorlari) o‘ndan ortiq molekulalarni o‘z ichiga oladi, ammo hozir biz ularning ikkitasini – CTLA-4 va PD-1’ni ko‘rib chiqamiz. Bu molekulalarning ikkalasi ham immunitet tizimining “tormoz”lari hisoblanadi.

Sitotoksik T-limfotsitlar limfotsitlarga begona oqsillarni “ko‘rsatadigan” antigen taqdim qiluvchi hujayralardan nimalarga e’tibor berish kerakligi haqida ma’lumot oladi. O‘simta hujayralariga qarshi limfotsitlarni faollashtirish uchun antigen taqdim qiluvchi hujayra nafaqat T-hujayra retseptoriga, balki CD-28 nomli kostimulyator retseptoriga ham bog‘lanishi kerak. CD-28 kostimulyatorining CTLA-4 nomli “yovuz egizagi” bo‘lib, u ham CD-28 aloqa qiladigan bitta marker bilan o‘zaro ta’sirlashadi. Lekin uning vazifasi immunitet reaksiyasini bostirish, ya’ni immunitet reaksiyasini vujudga keltiradigan T-hujayralarning ko‘payishi va xabar beruvchi molekulalari ishlab chiqarilishining oldini olishdir. Agar siz CTLA-4’ni o‘chirib qo‘ysangiz, CD-28’da “raqobatchi” qolmaydi va immunitet faollashadi.

CTLA-4 immunitetning “tormozi” vazifasini bajaradi degan fikr boshqalar qatori Ellisonga ham tegishli. 1994-yilda Berklidagi Kaliforniya universitetida u hamkasblari bilan o‘z laboratoriyasida avtoimmun kasalliklarni davolash uchun ushbu retseptor ustida ish olib bordi. Biroq Ellison boshqacha fikrga keldi. CTLA-4’ni kuchaytirish o‘rniga uni o‘ziga xos antitanacha bilan blokirovka qilishni va shu tariqa karsinoma yuqtirilgan sichqonlarda o‘smaga qarshi immunitetni faollashtirishni taklif qildi. Uning taklifi ish berdi. Antitanachalarning kiritilishi sichqonlarda o‘smalarning o‘sishini yo‘q qildi. Bundan tashqari, davolangan sichqonlarda saratonning ushbu turiga qarshi immunitet paydo bo‘ldi. Saraton hujayralarini qayta-qayta kiritish sichqonlarda kasallikning qayta paydo bo‘lishiga olib kelmadi. Tajriba natijalari yoritilgan maqola 1996-yilda Science jurnalida chop etildi.

Shunga o‘xshash CTLA-4 blokadasi bo‘yicha tajribalar sanoatda ham qiziqish uyg‘otdi va yondashuv bir necha yil o‘tgach, odamlarda sinovdan o‘tkazildi. 2011-yilda AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi immunitetni nazorat qilish punktini bkokirovka qilish orqali melanomani davolash uchun birinchi dori vositasi – ipilimumab (retseptor bilan bog‘lanib, uning ishlashini to‘xtatuvchi monoklonal antitanacha) ni tasdiqladi. Hozircha mana shu dori CTLA-4 bilan maxsus ishlaydigan yagona tasdiqlangan preparatdir.

Ushbu ishi uchun Ellison ko‘plab mukofotlarga sazovor bo‘ldi. Ular orasida tibbiyot bo‘yicha Nobel mukofotidan keyingi eng nufuzli Lasker mukofoti va Milliy saraton tadqiqotlari jamg‘armasi mukofoti hamda turli farmatsevtika kompaniyalarining mukofotlarini sanab o‘tish mumkin. Aytishimiz mumkinki, Ellison 2011-yildan beri har yili qandaydir mukofot olgan, shuning uchun bu tartib tabiiy ravishda Nobel bilan yakunlandi.

Immunitetning ikkinchi “dastagi” – PD-1 bir necha yil oldin kashf etilgan bo‘lsa-da, klinik tadqiqotlarga sal kechroq yetib keldi. Bu yutuq Yaponiyadagi Kioto universiteti xodimi Tasuku Xondzyoga tegishli. U va uning hamkasblari PD-1 genini kashf qildi, uning immunoglobulinlar superoilasiga tegishli ekanini aniqladi va bu qandaydir tarzda o‘simta hujayralari modelida hujayra o‘limi bilan bog‘liqligini ko‘rsatib berdi. PD-1’ning immunitet salbiy regulyatori vazifasini bajarishi faqatgina 2000-yilda aniqlangan. Bundan tashqari, ushbu vazifani bajarishda PD-1’ning hamkori (ligand) topilgan va shunga mos ravishda unga PD-L1 (ligand of PD-1) degan nom berilgan. Saraton hujayralari ko‘pincha o‘zining yuza qismida ko‘plab PD-L1 oqsilini ishlab chiqarishi aniqlandi. PD-1 va PD-L1’ni blokirovka qilish o‘smaga qarshi immunitetning faollashishiga olib kelishi mumkinligi haqidagi qarash 2005-yilda nashr etilgan maqolada ilgari surilgan va u sichqonlar misolida tasdiqlangan.

2006-yilda allaqachon birinchi klinik sinovlar boshlangan, ammo birinchi anti-PD-1 “Nivolumab” preparati saraton kasalligini davolash uchun 2014-yildagina tasdiqlangan. Shu bilan birga, Merck kompaniyasining ikkinchi preparati – “Pembrolizumab” ham saratonni davolash uchun tasdiqlangan. Anti-PD-1 antitanachalari ta’sir ko‘rsata oladigan saraton turlari orasida progressiv melanoma, kichik hujayrali bo‘lmagan o‘pka saratoni, buyrak saratoni, Xodjkin limfomasi va boshqalar mavjud.

Saraton kasalligini davolashda nimalar o‘zgardi?

Yaqin vaqtgacha saraton terapiyasi uchta asosiy tamoyilga – jarrohlik aralashuvi, o‘simtaga radiatsion nur bilan ishlov berish va o‘simtaga qarshi kimyoterapiya tamoyillariga asoslangan edi. Ular unchalik ham maqsadli bo‘lmagan. Kamdan kam istisnolarni hisobga olmaganda, ushbu usullar tez bo‘linadigan saraton hujayralarini zaharli moddalar bilan yo‘q qilishni ko‘zda tutgan. Biroq XX asrning boshida olimlar o‘simta hujayralari bakteriyalar va parazitlar kabi immunitetning maqsadi ekanini tushundi va immunitet tizimini faollashtirish orqali o‘smalarni davolashga birinchi urinishlar boshlandi. Lekin saratonga qarshi immunitetni qo‘llash g‘oyasi birmuncha vaqt tark etildi. Ellison va Xondzyo laboratoriyalarida qilingan kashfiyotlar bu nuqtayi nazarni tubdan o‘zgartirdi va nazorat nuqtasi ingibitorlari, ayniqsa PD-1 va PD-L1’ga qarshi antitanachalar bilan davolash hozirda tibbiyotda birinchi o‘ringa chiqib oldi.

“Klinik onkologiya tarixida ushbu kashfiyot eng kattalaridan biri hisoblanadi. Biz endigina ushbu turdagi terapiyaning mevalarini olishni boshlayapmiz. Hozir beshtasi ro‘yxatga olingan (aslida oltitasi — tahr. N + 1 ) ushbu guruhdagi dorilar va bu uslubdan foydalansa bo‘ladigan o‘nlab, balki yuzlab molekulalar mavjud”, — deydi milliy bolalar gematologiyasi, onkologiyasi va immunologiyasi ilmiy markazi bosh direktori Dima Rogachevning o‘rinbosari Mixail Maschan. 

Ushbu dorilar an’anaviy davolash usullaridan qanday farq qiladi? Agressiv melanoma bilan og‘rigan bemorlarda o‘tkazilgan klinik tadqiqotlarning dastlabki natijalari shuni ko‘rsatdiki, birinchi marta tasdiqlangan nazorat punkti ingibitori bilan davolash usuli standart kimyoterapiya bilan taqqoslaganda bemorning omon qolish imkoniyatini 1,5 baravarga oshirgan. Bundan tashqari, immunoterapiya bemorlarga standart kimyoterapiya kursi yordam bermagan yoki kasallik qaytgan hollarda buyuriladi. Masalan, “Pembrolizumab” preparati buyurilgan saraton kasalliklariga metastatik o‘pka saratoni va takroriy bosh hamda bo‘yin saratoni kiradi. Bunday tashxis qo‘yilgan ko‘plab bemorlar kimyoterapiyadan foyda ko‘rmaydi.

“Gap shundaki, tibbiyotda tez-tez uchraydigan o‘smalarga, ayniqsa melanomaga chalingan bemorlarning ushbu nazorat punkti ingibitorlari majmuasi yordamida omon qolish imkoniyati 30— 40 foiz deb baholanadi, ya’ni haqiqatda bemorlar sog‘ligi tiklanishiga erishish mumkin. Boshqa ba’zi o‘smalar bilan ham natijalar sezilarli darajada yaxshilanmoqda. Bu uzoq yo‘limizning boshlanishi, ammo biz allaqachon o‘smalarning ko‘p turlari haqida bilamiz. Preparat o‘pka saratoni, melanoma va boshqa bir qator saraton turlarida o‘z samaradorligini ko‘rsatdi. Lekin undan ham yaxshirog‘i, hozirda vositaning an’anaviy davolash usullari bilan o‘zaro aloqasi kasallikning boshqa turlarida ham o‘rganilayotganidir. Ushbu terapiya tufayli omon qolgan odamlar soni o‘n minglar bilan o‘lchanadi”, — deya izohlaydi Mixail Maschan.

Bu panatseya emas!

Umid beruvchi natijalarga qaramay, nazorat nuqtasi ingibitor terapiyasi hammada ham ishlamaydi. Misol uchun, PD-L1 oqsili barcha odamlarda saraton hujayralarini ifodalamaydi, shuning uchun tanada oqsil mavjud bo‘lmasa, unga qarshi yo‘naltirilgan immunoterapiya natija bermaydi. Ma’lumotlarga ko‘ra, ushbu turdagi terapiya DNKda mutatsiyalar ehtimoli yuqori bo‘lgan, jumladan, tamaki tutuni yoki radiatsiya ta’siri ostida qolgan bemorlarda yaxshiroq ish beradi. Masalan, yuqorida aytib o‘tilgan “Pembrolizumab” preparati DNKsi buzilgan bemorlarda operatsiya qilinmaydigan yoki metastatik o‘smalarni davolash uchun tavsiya etiladi. Bu usul saraton terapiyasi tarixida o‘simta turidan qat’i nazar, faqatgina ma’lum mutatsiyalar mavjudligiga qarab davolashning tavsiya etilishidir.

“Saraton yuzlab yoki minglab turli kasalliklardan iboratdir va ularning har biri bu holatda ishlaydigan o‘z mexanizmlari va molekulyar yo‘llariga ega, hech kim bemorlardagi saratonning barcha turlari uchun samarali bo‘lgan bitta dorini ishlab chiqolmaydi. Ammo bu (yuqorida aytilgan) dorilar har xil turdagi o‘smalarga yordam beradi, chunki ular o‘simta hujayrasidagi individual jarayonlar darajasida emas, balki immun tizimi darajasida kasallikka ta’sir ko‘rsatadi”, — deya izohlaydi Maschan.

Bundan tashqari, terapiya nojo‘ya ta’sirlardan xoli emas. Avvalo, bu avtoimmun reaksiyalardir, chunki dorilar immunitet faollashishiga olib keladi. Immunitetning faollashuvi esa Mixail Maschanning so‘zlariga ko‘ra, “itlarni zanjirdan qo‘yib yuborish” deganidir. Nazorat nuqtasi ingibitorlari bilan davolash turli organlarning yallig‘lanishiga sabab bo‘lishi mumkin. Bundan tashqari, dorilar kattalarga yaxshi ta’sir qiladi, lekin ular bolalarga yaxshi ta’sir qilmaydi. Nihoyat, davolanish hamon juda qimmat.

“Ushbu inqilobiy kashfiyot asosan kattalar onkologiyasiga ta’sir ko‘rsatadi. Tadqiqotlar bolalar onkologiyasida bunday inqilobni amalga oshirmadi, chunki ularning o‘smalari biologik jihatdan boshqacha tuzilgan va immun tizimi ularni yaxshi “ko‘ra olmaydi”. Rossiyada ushbu guruhning uchta dori vositasi foydalanish uchun rasman tasdiqlangan. Ammo terapiyaning bir kursi narxi ancha yuqori. U yiliga o‘n minglab dollarlarda o‘lchanadi. Biroq Rossiya biofarmatsevtika kompaniyalari dorilarning mahalliy muqobillarini yaratish ustida ishlamoqda va yaqin kelajakda ular bozorga arzonroq narxlarda preparatlarni yetkazib berishi mumkin. Menimcha, buni 1—2 yil ichida amalga oshirsa bo‘ladi”, — deb tushuntiradi Maschan.

Muallif: Darya Spasskaya. Ushbu maqola nplus1.ru saytidagi “Спустить собак с цепи. Нобелевскую премию по медицине 2018 года дали за открытие нового принципа лечения рака” nomli maqolaning tarjimasi.
Muqova surat: nplus1.ru